Obesitas / IR / T2DM
A magas vércukorszint a bél-barriert is gyengítheti – milyen szerepe van ebben a mikrobiomnak?
A vércukorszint szabályozását elsősorban a cukorbetegség, az inzulinrezisztencia és az anyagcsere-betegségek kapcsán emlegetjük. Egyre több kutatás irányítja azonban a figyelmet arra, hogy az anyagcsere állapota a bélrendszer működésére is hatással lehet. Egy, a Science folyóiratban megjelent tanulmány szerint a tartósan emelkedett vércukorszint közvetlenül befolyásolhatja a bélhámsejtek működését, gyengítheti a bél védőgátját, és ezáltal elősegítheti a bélben élő mikroorganizmusok egyes alkotóelemeinek szervezetbe jutását.
A bélrendszerünkben több billió mikroorganizmus él, amelyek számos élettani folyamatban, többek között az emésztésben, az immunrendszer szabályozásában és az anyagcserében is szerepet játszanak. Ahhoz azonban, hogy ez az együttélés megfelelően működjön, elengedhetetlen a bélnyálkahártya védő funkciójának megőrzése.
Miért fontos a bél-barrier épsége?
A bélrendszer egyik legfontosabb feladata, hogy lehetővé tegye a tápanyagok felszívódását, miközben szabályozza, mely anyagok juthatnak át a bél lumenéből a szervezet belső környezetébe.
Ebben kulcsszerepe van a bélhámsejteknek, valamint az őket összekapcsoló fehérjestruktúráknak, az úgynevezett tight junction és adherens junction kapcsolatoknak. Ezek biztosítják a sejtek közötti tér szabályozott átjárhatóságát, és hozzájárulnak ahhoz, hogy a bélben élő mikroorganizmusok, illetve azok egyes alkotóelemei ne juthassanak ellenőrizetlenül a bélfal mélyebb rétegeibe vagy a keringésbe.
Amennyiben ez a védelmi rendszer sérül, fokozódhat a bél áteresztőképessége, vagyis az intesztinális permeabilitás. Ilyenkor a mikrobiális eredetű molekulák nagyobb mennyiségben érintkezhetnek az immunrendszerrel, ami hozzájárulhat a gyulladásos folyamatok kialakulásához vagy fenntartásához.
A bél-barrier működését számos tényező befolyásolhatja, köztük az immunrendszer állapota, a bél-mikrobiom, a gyulladásos betegségek és a táplálkozás. A kutatók arra keresték a választ, hogy az emelkedett vércukorszint önmagában is képes-e károsítani ezt a védelmi rendszert.
Nem feltétlenül az elhízás, hanem a magas vércukorszint lehet a meghatározó tényező
Korábbi vizsgálatok alapján ismert volt, hogy az elhízás és a metabolikus betegségek gyakran társulnak a bél-barrier működésének zavarával, valamint fokozott fertőzéses és gyulladásos kockázattal. Az azonban kevésbé volt tisztázott, pontosan mely anyagcsere-eltérések állhatnak a háttérben.
Christoph A. Thaiss és munkatársai különböző, elhízással és cukorbetegséggel összefüggő egérmodellekben vizsgálták a bélfal áteresztőképességét és a bélrendszeri fertőzésekkel szembeni védekezést.Megfigyelték, hogy a metabolikus zavarokkal rendelkező állatokban sérült a bélhámsejtek közötti kapcsolatok szerkezete, és fokozódott a mikrobiális eredetű anyagok keringésbe jutása. Emellett a kísérleti állatok fogékonyabbá váltak bizonyos bélrendszeri bakteriális fertőzésekre is.
A kutatás egyik különösen érdekes eredménye akkor született, amikor az elhízás és a vércukorszint hatását egymástól elkülönítve vizsgálták. Azokban az egerekben, amelyek testsúlyát táplálékbevitelük korlátozásával a kontroll állatokéhoz hasonló szintre csökkentették, a bélbarrier működési zavara és a fokozott fertőzésérzékenység továbbra is fennmaradt, amennyiben a vércukorszintjük emelkedett volt.
Ezzel szemben a kutatók elhízás nélkül, mesterségesen előidézett hiperglikémia esetén is hasonló bélnyálkahártya-elváltozásokat tapasztaltak.Az eredmények arra utaltak, hogy a bélbarrier károsodásában nem feltétlenül a túlsúly önmagában, hanem a hozzá gyakran társuló tartósan magas vércukorszint játszhat meghatározó szerepet.
Ezt tovább erősítette, hogy az inzulin kezeléssel helyreállított normál vércukorszint mellett az állatok bélhámsejtjeinek kapcsolatai és a fertőzésekkel szembeni védekezése is javult.
Hogyan károsíthatja a magas vércukorszint a bélhámsejteket?
A tanulmány nemcsak az összefüggést vizsgálta, hanem annak lehetséges molekuláris hátterét is feltárta. A bélhámsejtek glükóz forgalmában fontos szerepet játszik a GLUT2 nevű glükóz transzporter. Ez a fehérje lehetővé teszi a glükóz sejthártyán keresztüli mozgását, és kapcsolatot teremt a vérkeringés, valamint a bélhámsejtek anyagcseréje között. A kutatók kimutatták, hogy emelkedett vércukorszint esetén a glükóz GLUT2 közvetítésével történő sejten belüli bejutása és fokozott anyagcseréje jelentős változásokat idézhet elő a bélhámsejtek génműködésében.
A hiperglikémiás egerek bélhámsejtjeiben több mint ezer gén kifejeződése változott meg. Ezek között olyan anyagcsere-folyamatokat szabályozó gének is szerepeltek, amelyek a sejtek közötti kapcsolatok és a bélbarrier épségének fenntartásában fontosak. Különösen érintett volt az úgynevezett N-glikoziláció, vagyis egy olyan sejten belüli folyamat, amely során cukormolekulák kapcsolódnak bizonyos fehérjékhez, befolyásolva azok szerkezetét és működését.
A megváltozott sejtanyagcsere következtében sérült több, a bélhámsejtek közötti kapcsolat fenntartásában résztvevő fehérje, köztük a ZO-1 és az E-kadherin megfelelő szerveződése. A folyamat jelentőségét további kísérletek is alátámasztották: amikor az egerek bélhámsejtjeiből célzottan eltávolították a GLUT2-transzportert, a magas vércukorszint ellenére nagyrészt megőrizhető volt a bélbarrier épsége. A glükóz sejten belüli anyagcseréjének kísérletes gátlása szintén mérsékelte az elváltozásokat.
Mindez arra utal, hogy a vércukorszint és a bélfal működése közötti kapcsolat nem pusztán közvetett: a glükóz közvetlenül is befolyásolhatja a bélhámsejtek működését és a bél védelmi rendszerét.
A bél-mikrobiom szerepe: nem mindig a baktériumok összetétele a döntő
A kutatás a bél-mikrobiom szempontjából is fontos eredményeket hozott. A magas vércukorszinttel rendelkező egerekben megváltozott a bél-mikrobiom összetétele. Ez összhangban áll azzal, hogy az anyagcsere-állapot és a bél mikrobiális közössége szoros kapcsolatban áll egymással.
A kutatók azonban arra is kíváncsiak voltak, hogy a fokozott béláteresztésért közvetlenül a megváltozott mikrobiom felelős-e. Ennek vizsgálatára a hiperglikémiás egerek bélmikrobiomját normál vércukorszintű, csíramentes állatokba ültették át. A mikrobiom átültetése önmagában nem idézett elő hasonló mértékű barrier károsodást vagy fokozott fertőzés érzékenységet. Ez arra utalt, hogy a vizsgált modellben a magas vércukorszint által kiváltott bélbarrierzavar nem elsősorban a mikrobiom összetételének megváltozásából következett.A bélben található mikroorganizmusok ugyanakkor fontos szerepet játszottak a folyamat következményeiben.
Amikor a bélbarrier sérült, a bélben élő baktériumok egyes alkotóelemei nagyobb mennyiségben jutottak el a keringésbe és távoli szervekbe. A kísérletek során alkalmazott antibiotikum kezelés megszüntette ezeknek a mikrobiális eredetű jeleknek a kimutathatóságát, ami alátámasztotta, hogy a bélmikrobiom volt a szervezetbe jutó molekulák forrása.
A vizsgálat tehát egy fontos különbségre világított rá: nemcsak az számít, milyen mikroorganizmusok élnek a bélrendszerünkben, hanem az is, hogy a bél védőgátja (a bél-barrier) mennyire képes szabályozni a velük való kapcsolatot. Még egy kedvező összetételű mikrobiom mellett is alapvető jelentőségű a bélnyálkahártya épsége, hiszen a normális bélflóra egyes alkotóelemei a keringésbe kerülve immunválaszt válthatnak ki.
Emberi vizsgálatok: összefüggés a HbA1c és a mikrobiális eredetű anyagok között
A kutatók azt is megvizsgálták, hogy az állatkísérletekben feltárt mechanizmushoz hasonló összefüggés emberekben is megfigyelhető-e.
A vizsgálatba 27 egészséges önkéntest vontak be, akiknél különböző anyagcsere-paramétereket és a vérkeringésben kimutatható mikrobiális eredetű molekulák jelenlétére utaló jeleket elemeztek. Az eredmények szerint a vizsgált paraméterek közül a HbA1c, vagyis az előző körülbelül 2–3 hónap átlagos vércukorszintjét tükröző glikált hemoglobin mutatta a legerősebb összefüggést a keringésben kimutatható mikrobiális eredetű receptor ligandumok mennyiségével.
A magasabb HbA1c-értékekhez nagyobb mikrobiális eredetű jelszint társult, miközben a testtömegindex esetében nem találtak hasonlóan szignifikáns összefüggést ebben a kis létszámú mintában. Ez az eredmény különösen figyelemre méltó, mivel arra utalhat, hogy a vércukor szabályozás állapota a bélbarrier működésével összefüggő folyamatok szempontjából is releváns lehet.
Fontos ugyanakkor hangsúlyozni, hogy a humán vizsgálat megfigyeléses jellegű volt. A kutatók nem közvetlenül a bél áteresztőképességét mérték, hanem a vérben jelen lévő mikrobiális eredetű molekulákra utaló jeleket. Az összefüggés ezért önmagában nem bizonyítja, hogy emberekben a magasabb HbA1c közvetlenül barrier károsodást okoz.
Mit jelenthet mindez a táplálkozásterápia szempontjából?
A kutatás egyik legfontosabb gyakorlati tanulsága, hogy a vércukor-anyagcsere megfelelő szabályozása a hagyományosan ismert metabolikus és érrendszeri szempontokon túl a bélrendszer működése miatt is jelentőséggel bírhat. Ez azonban nem jelenti azt, hogy minden szénhidrát fogyasztás károsítaná a bélfalat, vagy hogy a szénhidrátok drasztikus korlátozása önmagában helyreállítaná a bélbarrier működését.
A tanulmány elsősorban a tartósan emelkedett vércukorszint hatásait vizsgálta, nem pedig az egyes ételeket követő, élettani vércukor-emelkedések hosszú távú következményeit. A szerzők felvetették, hogy a magas glükóztartalmú étrendnek is lehet közvetlen hatása a bélhámsejtekre, ezt azonban a kutatás nem igazolta külön táplálkozási beavatkozással.
Dietetikai szempontból ezért továbbra is az egyéni anyagcsere-állapothoz igazított, kiegyensúlyozott étrendnek van jelentősége. Az étkezések szénhidrát mennyisége mellett fontos azok minősége, a rostbevitel, az étkezések összetétele, valamint a rendszeres fizikai aktivitás is. A megfelelően megválasztott, rostban gazdag növényi élelmiszerek a mikrobiom számára is kedvező szubsztrátokat biztosíthatnak, miközben az étrend összeállításánál figyelembe kell venni az esetleges emésztőrendszeri betegségeket és az egyéni toleranciát.
Cukorbetegség vagy igazolt vércukoranyagcsere-zavar esetén a megfelelő glikémiás kontroll eléréséhez a dietetikai kezelés és szükség esetén a gyógyszeres terápia összehangolása elengedhetetlen.
A bél egészsége és az anyagcsere nem választható el egymástól
A tanulmány egyik legfontosabb felismerése, hogy a bélbarrier működését nem kizárólag a bélben zajló helyi folyamatok határozzák meg. A szervezet egészének anyagcsere-állapota, ezen belül a vércukorszint szabályozása is befolyásolhatja a bélnyálkahártya épségét.
Az állatkísérletekben a hiperglikémia közvetlenül megváltoztatta a bélhámsejtek működését, gyengítette a sejtek közötti kapcsolatokat, és fokozta a mikrobiális eredetű anyagok keringésbe jutását, valamint bizonyos bélrendszeri fertőzések terjedését.
Az emberi eredmények egyelőre korlátozottak, de felvetik, hogy a hosszútávú vércukorszabályozás a bélbarrier működésével is kapcsolatban állhat.
A bélrendszer egészségének megőrzéséhez ezért nem elegendő kizárólag a bél-mikrobiom összetételére figyelni. Legalább ennyire fontos annak a környezetnek a fenntartása is, amelyben a mikroorganizmusok és a bélnyálkahártya egymással kölcsönhatásban működnek.
A megfelelő anyagcsere-egyensúly, a személyre szabott táplálkozás és a gyulladásos folyamatok kontrollja ebben egymást kiegészítő szerepet tölthet be.
Forrás: Thaiss, C. A., et al. (2018). Hyperglycemia drives intestinal barrier dysfunction and risk for enteric infection. Science, 359(6382), 1376–1383. DOI: 10.1126/science.aar3318